Consolidación de la memoria del miedo y el interruptor que la enciende o apaga

Las emociones, que por mucho tiempo fueron estudiadas desde una perspectiva filosófica, hoy en día son un objeto importante de la investigación en la neurociencia moderna. A finales del siglo XIX se reconoció que las emociones no son solo “sentimientos” o estados mentales, sino que vienen a acompañadas de cambios fisiológicos y de comportamiento como parte integral de su manifestación. Desde entonces, los avances en áreas como la neurofisiología y la psicología han introducido progresivamente el estudio de las emociones en el campo de la biología. Tanto así que la comprensión de los mecanismos fisiológicos subyacentes y el significado evolutivo de los procesos emocionales son temas de gran importancia en el campo de la investigación.

Una de las emociones que ha generado mayor interés en la neurociencia ha sido el miedo. Ya que es una emoción primitiva que se conserva en todo el reino animal. Siendo, en términos evolutivos, una emoción implicada en la preservación de la supervivencia y, aunque desagradable, es considerada como una emoción de anticipación, que se desencadena cuando se percibe una situación que pone en riesgo nuestra integridad. Actualmente se sabe que el miedo viene acompañado de estímulos que preparan el cuerpo para enfrentar el peligro y para ello se experimenta en tres niveles: el psicológico, (neuro)fisiológico y el conductual.

Por otro lado, existen evidencias que sugieren que el recuerdo de los eventos negativos (entre ellos el miedo) y los positivos, se almacenan y codifican de formas diferentes. Encontrándose que generalmente el cerebro toma los eventos que dan lugar al miedo como “problemas a resolver” y aumenta su consolidación en la memoria, haciendo que sean recordados vívidamente y con detalles muy específicos.

Sin embargo, cuando dichos recuerdos generan miedos ante objetos o situaciones específicas, que de forma general no serían consideradas peligrosas, surge el miedo “desadaptativo”. Un miedo que no nos protege; por el contrario, interfiere de forma negativa en alguno de los ámbitos de la vida de las personas y que pierde su carácter adaptativo por ser desproporcionado, persistente, irracional e infundado. Lo que está asociado con diversos trastornos, tales como el pánico, fobias específicas, trastornos de estrés postraumáticos y la ansiedad.

De hecho, según la OMS, sólo la ansiedad afecta actualmente a un tercio de la población mundial y es una de las principales causas de ausentismo laboral. Razón por la que conocer los mecanismos implicados en el almacenamiento de la memoria del miedo es un campo que mantiene en vilo a numerosos investigadores.

A la luz de esto, recientemente, un grupo de investigadores liderado por la Doctora Estela Barbier de la Universidad Linköping, en Suecia, publicaron un estudio en el que proponen que la consolidación de la memoria del miedo puede estar mediada por PRDM2. Una proteína epigenética que sirve como interruptor genético; pues activa y/o desactiva genes en respuesta a estímulos como señales fisiológicas e incluso emocionales. En este sentido, el equipo de la Dra. Barbier se planteó la hipótesis de que la disminución de PRDM2 aumenta la consolidación de la memoria del miedo, y como resultado, podría contribuir al desarrollo del miedo patológico.

Para probar esta hipótesis dichos investigadores usaron ratas como modelos animales. En estas se disminuyó la expresión del gen que da lugar a la proteína PRDM2 en la corteza prefrontal (CPF). Una zona del cerebro implicada en funciones que se relacionan con la memoria, la conducta y el control de algunas emociones. El efecto de la disminución de PRDM2 se evaluó utilizando más de 20 técnicas experimentales. Que iban desde biología molecular avanzada y pruebas neurofisiológicas, hasta pruebas conductuales. Las cuales fueron utilizadas para determinar la forma en la que las ratas adquirían, expresaban o se les extinguía (“perdían”) el recuerdo del miedo.

La disminución de PRDM2 se consiguió inyectando una pequeña molécula que reconoce y corta específicamente el mARN que da lugar a la proteína PRDM2. Una estrategia llamada silenciamiento de genes por interferencia. La cual aprovecha el hecho de que el mARN es sintetizada en las células a partir del ADN (molécula que contiene todos nuestros genes) y luego a partir de ella se sintetizan todas las proteínas.

De esta manera, los investigadores lograron disminuir la expresión de la proteína PRDM2 al 50%. Lo que resultó ser suficiente para aumentar la evocación de la memoria del miedo de forma persistente en las ratas, comparándolas con ratas en las que PRDM2 se expresaba de manera óptima, utilizadas como grupo de referencia o control.

La generación de la memoria del miedo se llevó a cabo enseñando a las ratas a asociar una señal inofensiva (como una imagen y un olor específicos) con una señal aversiva, estrategia llamada miedo condicionado. De esta manera las ratas reaccionaban con miedo (se congelaban) al ser expuestas a la imagen o al olor al que asociaron con el estímulo atemorizante. Estrategia llevada a cabo por tres días consecutivos, en el que se cuantificaba el tiempo que las ratas permanecían congeladas.

Así, los investigadores determinaron como el primer día las ratas expresaban la memoria del miedo, mientras que en los días siguientes la iban perdiendo. Análogo en psicología a la terapia de exposición, pues en ausencia del estímulo aversivo, se aprende que la imagen o el olor son inofensivas. Mediante esta metodología los investigadores concluyen que la disminución de PRDM2, previo al momento en el que se genera el recuerdo atemorizante, aumenta la expresión del miedo.

Por otro lado, mediante otras pruebas conductuales los científicos determinaron que la disminución de PRDM2 no afectó la actividad locomotora, la ansiedad basal, la capacidad de reconocer objetos nuevos, ni la sensibilidad en las patas de las ratas estudiadas. Lo que sugiere que el efecto de PRDM2 es especifico de la consolidación de la memoria del miedo y no está relacionado con alteraciones en el aprendizaje asociativo o con hipersensibilidad en las ratas.

Dichos investigadores también proponen que la memoria del miedo está consolidada por la conexión o circuito neuronal entre CPF y la amígdala. Una zona del cerebro involucrada en el procesamiento y almacenamiento de emociones, especialmente las que son fundamentales para la supervivencia. De hecho, actualmente está establecido que la información sensorial obtenida durante el condicionamiento del miedo, tanto el estímulo inofensivo como el aversivo, convergen en la amígdala y se asocian produciendo la memoria del miedo.

Por otro lado, implementando técnicas de biología molecular los investigadores descubrieron que la proteína epigenética PRDM2 regula la expresión de genes implicados en la formación de sinapsis neuronal (sinaptogénesis) y en la liberación de neurotransmisores (neurotransmisión). Así mismo, mediante técnicas electrofisiológicas, observaron que PRDM2 aumenta la actividad neuronal y facilita la liberación de neurotransmisores en la amígdala. Resultados que sugieren que la disminución de PRDM2 provoca respuestas moleculares, neurofisiológicas y conductuales que están mediadas por las conexiones entre CPF y la amígdala.

Con base en todo lo anterior, los investigadores proponen que la proteína epigenética PRDM2 podría participar como uno de los mecanismos moleculares que subyacen en las respuestas de miedo duraderas. Aquellas que no logran extinguirse a pesar de la ausencia de una amenaza relevante. Las cuales podrían resultar en trastornos relacionados con el miedo, cuya naturaleza persistente enfatiza la necesidad de dedicar esfuerzo científico en examinar los mecanismos que los subyacen.

Además, el hecho de que los tratamientos que apuntan a reducir el miedo patológico se asocian nada más con la disminución de la gravedad de los síntomas y que solo el 40% de los pacientes muestran un beneficio parcial a largo plazo, hace que sea necesario identificar los circuitos neuronales y los mecanismos moleculares que subyacen en la formación, consolidación y extinción de la memoria del miedo, con lo que se lograría una especificidad tanto a nivel molecular como a nivel de circuito neuronal, que conduzcan a tratamientos farmacológicos específicos para tratar el miedo excesivo.

Aunque el trabajo realizado por el equipo de la Dra. Barbier es un acercamiento, falta mucho para comprender sobre la neurobiología del miedo y de las emociones. Aún así, es emocionante ver como la ciencia va encaminada hacía ello.

Fuente: https://www.nature.com/articles/s41380-022-01758-6

*Este artículo surge del convenio con el Centro Interdisciplinario de Neurociencia de la Universidad de Valparaíso.

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