CULTURA|CIENCIA
Debido a otras investigaciones y a resultados similares en humanos es que se espera que prontamente semaglutida se pueda agregar al arsenal terapéutico para el tratamiento contra el AUD.
Son varios los fármacos que tienen múltiples usos, como la vieja y conocida aspirina (ácido acetilsalicílico), que se utiliza en casos de dolor, fiebre e inflamación, pero también como antiagregante plaquetario para prevenir el desarrollo de coágulos. Otro ejemplo es la pregabalina, un fármaco anticonvulsivante que también es útil en dolor neuropático (dolor causado por nervios dañados). En este contexto, semaglutida, un fármaco utilizado para la pérdida de peso en pacientes obesos y diabéticos tipo 2, ha demostrado que puede ser útil en el tratamiento de la dependencia al alcohol.
Semaglutida es un análogo del péptido similar al glucagón tipo 1 (abreviado GLP-1), es decir es un fármaco que imita a GLP-1, la cual es una hormona intestinal que se secreta en respuesta al consumo de alimentos y que dentro de sus efectos se encuentra reducir los niveles plasmáticos de glucosa, además de contribuir a la saciedad haciendo que te sientas satisfecho por mayor tiempo, lo que impacta positivamente en la pérdida de peso.
Es por este motivo que semaglutida ha ganado popularidad en los últimos años, ya que se ha convertido en el fármaco de moda para la pérdida de peso entre varios famosos, como por ejemplo Elon Musk, lo que ha contribuido a un uso irresponsable y a una escasez de este medicamento, perjudicando a los pacientes que realmente lo necesitan. Pero las bondades de semaglutida no terminarían ahí, ya que no sólo podría ser beneficiosa en pacientes diabéticos tipo 2, sino también en aquellos que tienen trastornos por consumo de alcohol (AUD, por su sigla en inglés). Como antecedente, ya se había reportado que otros análogos de GLP-1 reducían la ingesta de alcohol en roedores macho y en pacientes obesos con AUD; sin embargo, semaglutida posee varias ventajas respecto a otros análogos, como una mayor potencia y afinidad sobre los receptores de GLP-1, además de la posibilidad de administrarse de forma semanal.
Estas cualidades generaron interés en investigadores de la Universidad de Gotemburgo, quienes liderados por la Dra. Elisabet Jerlhag, quisieron profundizar en cómo la semaglutida afecta el consumo de alcohol en un modelo que simula el AUD y cuál sería el mecanismo neurobiológico responsable de este efecto. Los resultados de este estudio fueron publicados en Julio del año 2023 en la prestigiosa revista eBiomedicine.
Para las pruebas iniciales, los investigadores utilizaron ratas bajo un régimen de consumo intermitente de alcohol durante 8-10 semanas, el cual permitió que los animales aumentaran el consumo de alcohol gradualmente.
Este régimen consistía en que cada rata podía escoger libremente entre una botella de agua o una botella con alcohol al 20% durante 3 días a la semana, mientras que los otros días de la semana solo estaban expuestas a dos botellas de agua. Una vez terminado este régimen, los animales fueron divididos para estudiar los efectos del tratamiento de semaglutida sobre la ingesta de alcohol.
Primero, estudiaron el efecto de diferentes dosis de semaglutida durante 3 sesiones de consumo de alcohol, demostrando que utilizando una dosis baja de este fármaco era suficiente para disminuir la ingesta de alimento y de alcohol en ratas macho y hembra. Además, la dosis más baja de semaglutida también previno la recaída alcohólica, comportamiento que, luego de un proceso de abstinencia, refleja la incapacidad de abstenerse al consumo de alcohol, fase importante dentro del AUD y que fue replicado en los animales después de 9 días de deprivación alcohólica. La importancia de demostrar que una dosis baja de este fármaco es efectiva radica en reducir los posibles efectos adversos mientras se mantiene su beneficio clínico.
Una vez demostrado el efecto de semaglutida sobre la ingesta de alcohol en el modelo de AUD, quisieron investigar si afectaba a otras conductas que se han asociado a respuestas recompensantes o placenteras en humanos. En este contexto, los investigadores midieron la actividad locomotora de los animales, una prueba conductual que cuantifica la distancia recorrida en un espacio y tiempo determinado.
Para los investigadores era conocido que la ingesta de alcohol es capaz de estimular la locomoción en esta prueba conductual, por lo tanto, evaluar efecto de semaglutida era imprescindible. En este experimento, se utilizaron ratones inyectados con alcohol o vehículo. Los animales que recibieron la administración de alcohol aumentaban significativamente su locomoción; sin embargo, aquellos que recibieron la inyección de semaglutida veían bloqueada esta estimulación locomotora y sus resultados se igualaron al de los animales que no recibieron alcohol.
Este efecto fue relacionado con que semaglutida podía afectar la liberación del neurotransmisor dopamina. La dopamina es un mensajero químico que se libera a nivel cerebral y su aumento en el cerebro, específicamente en el núcleo accumbens, se correlaciona con las propiedades gratificantes de la ingesta de alcohol. Por lo tanto, el siguiente experimento que realizaron fue evaluar si es que la liberación de dopamina en esta área del cerebro estaba modificada.
Para esto, llevaron a cabo la técnica de microdiálisis cerebral en vivo, mediante la inserción de un tubo delgado en el cerebro de los animales para recoger un fluido que posteriormente les permitió medir la cantidad de dopamina y sus metabolitos. Al igual que en el experimento anterior, los investigadores encontraron que los animales que recibieron alcohol aumentaban la liberación de dopamina cerebral; sin embargo, en el grupo de animales que recibieron alcohol y la inyección de semaglutida, este efecto se vio anulado, la liberación de dopamina no cambiaba y se igualaba al de los de animales que no habían recibido alcohol.
Este resultado hizo pensar que semaglutida era capaz de llegar al núcleo accumbens a pesar de administrarse de forma sistémica, lo cual fue corroborado con la administración de semaglutida marcada con fluorescencia de forma subcutánea y posteriormente detectada a nivel cerebral en el núcleo accumbens por medio de microscopía.
Esto llevó a pensar que el bloqueo de los efectos recompensantes de semaglutida se debía a un aumento de la degradación de dopamina cuando llega a esta área cerebral, y aprovecharon de medir dos metabolitos de este neurotransmisor en el mismo fluido obtenido en la microdiálisis cerebral
. Como resultado, encontraron que efectivamente los metabolitos de dopamina estaban aumentados cuando se inyectaba semaglutida a los animales que recibieron alcohol, y para confirmar el mecanismo, se cuantificó la expresión de genes de las proteínas o enzimas que degradan dopamina a través de técnicas de biología molecular, resultando en un aumento de la expresión de genes que producen estas enzimas en este grupo experimental. Este efecto sólo se observó en los animales que habían recibido alcohol y no en aquellos que habían recibido el vehículo, lo que indica que semaglutida solo redujo la locomoción y la liberación de dopamina debido al aumento de su metabolismo en presencia de alcohol.
Con todos estos resultados, los investigadores concluyeron que dosis bajas de semaglutida son suficientes para disminuir la ingesta y la recaída de alcohol en ambos sexos en un modelo de AUD. Este efecto se logra porque semaglutida es capaz de actuar en núcleo accumbens, bloqueando o atenuando la experiencia recompensante cuando se ingiere alcohol. Por lo tanto, este fármaco tiene un uso prometedor en pacientes obesos o con sobrepeso que necesitan tratar su AUD, especialmente considerando la escasez de tratamientos disponibles, ya que actualmente solo se encuentran 3 medicamentos aprobados (disulfiram, acamprosato y naltrexona) para este trastorno. Este estudio abre las puertas para investigar si semaglutida genera efectos similares en el consumo problemático de otras sustancias de abuso que también afectan la recompensa a nivel cerebral.
Esta investigación demuestra la importancia de explorar otras indicaciones en medicamentos que llevan pocos años en el mercado, pudiendo encontrar indicaciones prometedoras en trastornos de difícil tratamiento o simplemente ofreciendo cualidades de eficacia o seguridad superiores a los existentes. En este caso, debido a otras investigaciones y a resultados similares en humanos es que se espera que prontamente semaglutida se pueda agregar al arsenal terapéutico para el tratamiento contra el AUD.
Fuente: https://www.thelancet.com/journals/ebiom/article/PIIS2352-3964(23)00207-4/fulltext
*Este artículo surge del convenio con el Centro Interdisciplinario de Neurociencia de la Universidad de Valparaíso (CINV).
