En este contexto, la llamada “reprogramación parcial” ha surgido recientemente como una estrategia para rejuvenecer células.
Células reprogramadas que rejuvenecen
La reprogramación de células nació con los estudios en 2006 de Shinya Yamanaka, que recibió el Nobel de Medicina en 2012. Este investigador japonés descubrió que, usando una serie de factores que regulan la expresión de ciertos genes, era posible transformar una célula de un tejido concreto en una célula madre. Es decir, fue capaz de llevar una célula madura a un estadio juvenil capaz de convertirse en cualquier tipo de célula. Esos factores hoy en día se denominan “factores de Yamanaka”.
La sobreexpresión de los factores de Yamanaka en ratones transgénicos vivos se consiguió por primera vez en 2013. Fue el laboratorio del investigador Manuel Serrano quien lo llevó a cabo, induciendo por primera vez la reprogramación de células en un ser vivo. Sin embargo, la expresión continua de dichos factores generaba tumores que eran letales para el animal.
Para evitar los efectos indeseados, el laboratorio de Izpisua-Belmonte ajustó el protocolo de los factores de Yamanaka, activándolos solo dos días a la semana durante varios ciclos. Esto, además de reducir significativamente los tumores, mejoró problemas relacionados con el envejecimiento en órganos como el páncreas y el músculo. El nuevo protocolo rejuvenecía las células sin convertirlas en células madre: así mantenían su identidad y se limitaba el riesgo de tumores. A este enfoque se le llamó “reprogramación parcial”.
Este protocolo conseguía rejuvenecer la célula mediante cambios a nivel epigenético, cambios que se dan en la forma en que los genes se expresan sin alterar la secuencia del ADN. El envejecimiento estaría causado por estas alteraciones epigenéticas, que se acumulan con el tiempo.
Los cambios epigenéticos acabarían deteriorando el funcionamiento de las células hasta su muerte. La hipótesis actual sugiere que estas alteraciones relacionadas con el envejecimiento pueden revertirse mediante la reprogramación parcial. Pero ¿es esto posible?
Reprogramación parcial en el sistema nervioso
El uso de ratones transgénicos ha permitido estudiar la reprogramación parcial en seres vivos. Sin embargo, los efectos de este proceso a nivel nervioso apenas han empezado a explorarse. No fue hasta 2020 que se publicó el primer estudio. Nuestro laboratorio confirmó entonces que la reprogramación parcial de todas las células del organismo mejoraba ciertas características celulares del cerebro asociadas al envejecimiento. Esto incrementaba de forma significativa la memoria en los ratones.
Dado que la reprogramación parcial afectaba a todo tipo de células, decidimos estudiar este proceso en el cerebro. Para ello, creamos una línea de ratones transgénicos que expresaban los factores de Yamanaka por primera vez solo en neuronas presentes en la corteza cerebral.
Esta reprogramación en las neuronas restauró marcadores del envejecimiento. Por ejemplo, mejoró la plasticidad cerebral al reorganizar la matriz extracelular que las rodea. Se incrementó también la actividad de neuronas presentes en circuitos de memoria del hipocampo. Todos estos cambios mejoraron la memoria espacial y de reconocimiento en ratones envejecidos.
En nuestro estudio, publicado en 2024, demostramos in vivo que las neuronas, a diferencia del resto de células, no pierden su identidad celular por mucho que expresen los factores de Yamanaka. Al no convertir a las neuronas en células madre, se evitaría la formación de tumores. Esto podría ser una gran ventaja para futuras terapias basadas en la reprogramación parcial específica de neuronas.
Estrategias alternativas a la modificación genética
Debido a la dificultad de aplicar la manipulación genética en humanos para inducir la reprogramación parcial, decidimos buscar alternativas más sencillas. Para ello exploramos si la administración de determinados metabolitos podía conseguir efectos similares, consiguiendo incluso expresar los factores de Yamanaka.
Durante el estudio de nuestros ratones transgénicos detectamos cambios significativos en la expresión de ciertos genes durante el proceso de reprogramación celular. Uno de ellos fue el receptor alfa del folato. El folato forma parte esencial del metabolismo de un carbono, que es una ruta reguladora esencial de la epigenética celular.
En un estudio reciente publicado en colaboración con el bioquímico Juan Carlos Izpisua-Belmonte, descubrimos que ciertas moléculas del metabolismo de un carbono conseguían resultados similares a los obtenidos mediante reprogramación parcial. Dichos resultados incluían la mejora de la memoria en ratones envejecidos y se relacionaban además con la activación del receptor alfa del folato.
De hecho, descubrimos cómo la activación de este receptor en neuronas mediante un péptido sintetizado por nosotros mejoraba la memoria de ratones envejecidos, e inducía la expresión de algunos factores de Yamanaka.
Estas estrategias abren una interesante vía de investigación para el desarrollo de futuras terapias dirigidas a intentar retrasar el envejecimiento cerebral. Su principal objetivo será prevenir o mitigar enfermedades neurológicas asociadas al envejecimiento, como las demencias, incluida la enfermedad de Alzheimer.
Sin embargo, aún queda mucho por investigar y comprender respecto al proceso de reprogramación parcial a nivel cerebral antes de poder aplicar estos hallazgos en pacientes. Esperemos que el esfuerzo conjunto de tantos laboratorios involucrados produzca avances prometedores lo antes posible.
Alejandro Antón Fernández, Profesor Ayudante Doctor – Facultad CC Salud- Depto. Neurociencia y Ciencias Biomédicas, Universidad Carlos III; Félix Hernández Pérez, Catedrático de Universidad, Centro de Biología Molecular (CBM – UAM – CSIC) y Jesús Avila, Profesor de Investigación CSIC, Centro de Biología Molecular (CBM – UAM – CSIC)
Este artículo fue publicado originalmente en The Conversation.
