Científico chileno descubre la primera molécula que puede regenerar el intestino y frenar tumores

Un estudio que podría revolucionar el tratamiento de enfermedades inflamatorias intestinales y el cáncer colorectal, y cuyo líder es el inmunólogo chileno Eduardo Villablanca, publicó la revista Nature.

Su equipo del instituto Karolinska en Suecia determinó que la activación de un receptor en el núcleo de las células en el cuerpo, conocido como LXR (Liver X Receptor), puede ayudar a sanar el intestino dañado y reducir el crecimiento de tumores. Esto es clave para mantener un intestino sano y funcional.

Un receptor es una proteína localizada en la superficie o interior de una célula que recibe señales químicas del entorno. Estas señales, llamadas ligandos, pueden ser hormonas, neurotransmisores o fármacos. Cuando un ligando se une a su receptor específico, provoca un cambio en la estructura del receptor, activándolo y desencadenando una serie de respuestas biológicas dentro de la célula.

“Promover la regeneración del tejido puede ser una buena alternativa terapéutica para las enfermedades autoinmunes que dañan el intestino. ¿Y por qué necesitamos esta terapia? Porque hay mucha gente que no responde a las terapias que existen hoy en día frente a las enfermedades autoinmunes como diabetes Tipo 1 o las enfermedades del Crohn o la colitis ulcerosa. Y al no responder, terminan en la sala de operaciones donde deben extraerle un pedazo de intestino, y eso les genera un problema muy grande al paciente, causando incluso depresión u discapacidad para trabajar”, dice el investigador chileno radicado en Estocolmo, Suecia.

“Todos los fármacos disponibles intentan disminuir la inflamación, por lo que si no funciona uno es muy probable que no funcione ninguno. Mi laboratorio se focaliza en encontrar alternativas. Y una de las que proponemos es promover la regeneración del tejido, que además, evitaria los efectos secundario de disminuir la inflamación, como lo son las infecciones y el cáncer”.

Hito clave para la terapia

El gran problema con esta alternativa, es que la regeneración significa división celular y crecimiento de tejido y si esto no se controla, crece cada vez más y puede terminar en un tumor. “el proceso de regeneración de tejido y el proceso de generación de tumores están asociados, van de la mano”, dice.

No obstante, el equipo de Villablanca postuló que deben existir vías que permitan desconectar la reparación de tejidos con la formación de tumores y fue ese el hito que justamente obtuvieron.

Cuando se activa el receptor LXR, se incrementa la producción de Anfiregulina (Areg), un factor que ayuda a la regeneración de tejidos. El epitelio intestinal, junto con algunas células inmunitarias y fibroblastos, se convierte en una fuente importante de este factor de regeneración. El estudio revela que la activación del LXR no solo ayuda a sanar el intestino, sino que también ralentiza el crecimiento de tumores malignos en el intestino. Este efecto es en parte gracias a la acción de ciertas células del sistema inmunológico, llamadas células B.

Para probar la tecnología en seres vivos los investigadores dieron a un grupo de roedores experimentales comida que contenía el ligando de forma sintética. “Los ratones comen esto, entonces están permanentemente activando este receptor y con esto hemos visto que no solo se han mejorado de la la inflamación y daño intestinal, sino también controla el crecimiento de tumores. Nosotros esperábamos ver que no habían diferencias, pero al ver que incluso inhibía el crecimiento tumoral fue un momento “eureka”, es una doble terapia”, asegura Villablanca.

Este descubrimiento proporciona una nueva comprensión de la regulación recíproca entre regeneración y tumorigenesis. Las implicaciones para el tratamiento de enfermedades inflamatorias intestinales y cáncer colorrectal son vastas, ofreciendo un potencial enorme para desarrollar terapias de medicina regenerativa con efectos secundarios carcinogénicos mínimos.

El hallazgo es de relevancia no solo para la comunidad científica, sino también para los pacientes que sufren de estas enfermedades debilitantes. Es así como con estos resultados, se abre una nueva vía para futuras investigaciones y tratamientos innovadores que podrían mejorar significativamente la calidad de vida de millones de personas en todo el mundo.

Los receptores LXR se activan mediante ligandos específicos que pueden ser endógenos (Sustancias que el cuerpo produce de forma natural) O exógenos, es decir fármacos o compuestos sintéticos diseñados para unirse a LXR y activar sus funciones biológicas.

La investigación sobre la activación de receptores implica varios métodos. Uno de los más usados es el “cribado” de ligandos, es decir consiste en identificar y probar diferentes sustancias que puedan activar un receptor específico.

Otras opciones son el uso de modelos celulares y animales. Esto implica el uso de cultivos celulares y modelos animales para estudiar los efectos de la activación del receptor. Como un paso posterior están los ensayos clínicos, que permiten probar la seguridad y eficacia de los ligandos activadores en humanos.

De Victoria a Suecia

Villablanca nació en Victoria, Región de la Araucanía, y desde allí se trasladó a Santiago para estudiar Ingeniería en Biotecnología en la Universidad de Chile, donde trabajó con el equipo del Dr. Miguel Allende con modelos de pez cebra.

Posteriormente se trasladó a Milán para seguir un doctorado en inmunología, interesándose en la respuesta inmune contra los tumores. Su destino siguiente fue la universidad de Harvard donde su objeto de investigación fue la inmunología de mucosas. “Me interesaba entender por qué tenemos tolerancia a la comida y a la vez podemos generar respuestas inmunes inflamatorias contra la salmonella; como nuestro sistema inmune entiende lo que es bueno y lo que es malo es una pregunta fascinante en la que aun trabajamos”, recuerda. Fue durante los dos últimos años en Estados Unidos que comenzó su estudio de los genes involucrados con la enfermedad inflamatoria del intestino.

En el año 2014 se trasladó a Suecia y al Instituto Karolinska para formar su propio grupo de trabajo. “Ahí combiné todo lo que aprendí en las experiencias anteriores”, dice. Su equipo incluye investigadores de Austria, de China, de India y tres chilenos. Gustavo Monasterio y Francisca Castillo son dentistas y están focalizados en entender la conexión entre la higiene bucal y enfermedad autoinmunes. Rodrigo Morales viene del laboratorio de Miguel Allende en la Universidad de Chile y está usando el pez cebra para modelar la enfermedades asociadas al intestino.

Para el presente estudio además el Dr. Villablanca contó con la ayuda de Marcela Hermoso y Marjorie de la Fuente, investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Chile, quienes lo ayudaron con muestras de pacientes que padecen colitis ulcerosa. “Esto es una colaboración, no solamente un estudio de chilenos en el extranjero, sino también en Chile”.

Próximos pasos

Respecto de los próximos pasos de su investigación, el inmunólogo y biotecnólogo adelanta que lo primero es entender en detalle los mecanismos relacionados con la regeneración de tejidos y el control de tumores, y también trabajar en forma directa con pacientes en quimioterapia o que presentan tumores abdominales y que necesitan ser irradiados en el intestino para erradicarlos.

“La gente que sobrevive al cáncer, que se llaman los cancer survivors, normalmente tienen efectos colaterales como daños irreparables del intestino con síntomas y discapacidades muy similares a los de la colitis ulcerosa”. Entonces, nosotros les proponemos darle alimento que incorpore el ligando antes de la quimioterapia o irradiación. Así se protegen del daño del intestino y a la misma vez, ayuda a eliminar el tumor”, dice. Ya están haciendo las gestiones para empezar ensayos clínicos en estos pacientes. Fantástico. esa es una posibilidad. Otra posibilidad es realizar ensayos clínicos en pacientes con colitis ulcerosa en Suecia.

En definitiva, el descubrimiento de Villablanca y su equipo podría llevar a tratamientos innovadores que no solo ayuden a sanar el intestino, sino que también reduzcan el riesgo de cáncer.

Receptores específicos

La activación de receptores se ha transformado en una estrategia terapéutica esencial para regular funciones del organismo. Hay distintos tipos de activaciones de receptores. Por ejemplo, los receptores hormonales se activan por la hormona estrógeno y son cruciales para el desarrollo y mantenimiento de los órganos reproductivos femeninos. Fármacos como el tamoxifeno pueden unirse a este receptor para tratar el cáncer de mama.

Los receptores de insulina regulan la captación de glucosa en las células. Al ser la insulina administrada como fármaco, activa este receptor en pacientes diabéticos para controlar los niveles de azúcar en la sangre.

Están también los receptores neurotransmisores. Es así como el receptor de dopamina está involucrado en la regulación del placer y la recompensa en el cerebro. Medicamentos como el L-dopa se usan para tratar el Parkinson al aumentar los niveles de dopamina y activar estos receptores.

Otro receptor neurotransmisor es el GABA. Activado por el ácido gamma-aminobutírico (GABA), es esencial para la inhibición neuronal en el sistema nervioso central. Fármacos como el diazepam (Valium) actúan sobre estos receptores para producir efectos calmantes.

Una tercera línea de receptores son los de tipo inmunológico, Es así como el existe el receptor TLR (Toll-Like Receptor): Activado por patrones moleculares asociados a patógenos, juega un papel crucial en la respuesta inmune innata. Se está investigando su activación para mejorar las respuestas inmunitarias contra infecciones y cánceres. Están también los receptores de Células T (TCR): que se activan por antígenos. Las terapias de células T con receptor de antígeno quimérico (CAR-T) modifican genéticamente las células T para reconocer y atacar células cancerosas específicas.